首創工程化自體T細胞局部回輸技術

湘雅三醫院王維團隊免疫治療晚期肝癌獲重大進展

華聲在線2月19日訊 (通訊員 余希 記者 王亞奇)元宵節后，一位年逾古稀的侯姓患者從中南大學湘雅三醫院出院，他精神爽朗、行動自如。他的回家，令街坊鄰居大為震驚：半年前，他因肝癌晚期入院時，連走路都費勁，病入膏肓，生活已不能自理。患者的起死回生，在于該院首席專家王維教授團隊實施全新的工程化自體T細胞局部回輸技術，幫助他創造了戰勝晚期肝癌的奇跡。接受這一全新技術救治的，他是第7例。

據了解，全世界每年新增肝癌確診患者超過90萬人，其中我國高達40萬人，且病亡人數接近新增人數。世界醫學最新成果——免疫技術治療晚期肝癌效果并不明顯，甚至產生相關毒副反應。2017年，王維率容鵬飛、梁琪、馬小倩等教授組成團隊，開始研究基因編輯T細胞治療晚期肝癌新技術。T細胞雖然是“癌細胞克星”，但因為肝臟所特有的T細胞耐受免疫學特性，其腫瘤微環境的免疫抑制狀態加速肝癌細胞免疫逃逸，導致T細胞很難進入肝癌組織發揮抗腫瘤作用，即使進入，其功能也減弱，難以持續。而體內免疫細胞過度活躍反而導致機體免疫過度激活，既殺傷腫瘤，又攻擊人體自身正常組織，產生系列免疫治療不良反應。

如何破解這一難題?團隊經過反復研究，摸索出工程化自體T細胞在腫瘤局部回輸技術：先在體外對患者自身T細胞基因工程改造，增強T細胞免疫功能，然后通過影像學設備引導，細針穿刺肝癌腫瘤組織，將體外基因編輯的T細胞注入腫瘤組織內部，重塑免疫微環境，既保證瘤內T細胞數量，又增強局部T細胞功能，充分發揮其對癌細胞殺滅作用，以控制、消減腫瘤。由于該項技術將T細胞的免疫殺傷效能主要控制在腫瘤及附近區域，對全身免疫體系干擾小，不影響其它免疫細胞，避免了機體免疫過度激活所導致的其它組織器官損傷，也保護了晚期肝癌患者的肝功能，延長了患者生存期。這一重大突破為晚期肝癌治療提供了新思路，為人類戰勝癌癥帶來了新曙光。

2019年，團隊將該研究項目運用于臨床，迄今已對7例晚期肝癌患者施行這一介入微創治療手術，療效明顯。患者在接受新技術治療前，采用其它常規治療手段均無法控制病情，預計生存期僅為3-6個月。“值得高興的是，這7例患者生存期均得到明顯延長，最長的已近3年!”王維教授告訴記者，最新隨訪結果顯示，其中3人肝臟腫瘤明顯縮小，腫瘤標志物甲胎蛋白下降，生活、工作恢復正常。目前，團隊正準備為第8例晚期肝癌患者實施治療。

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免疫治療：戰勝癌癥的新利劍

免疫治療是繼靶向治療后，人類為戰勝癌癥尋找到的又一柄利劍。免疫治療一經問世，立即得到廣泛應用，我國近年來亦將其應用于臨床。

1992年，著名的醫學專家本庶佑氏(Tasuku Honjo)教授發現惡性腫瘤產生的一個極為重要因素是人體的T淋巴細胞(簡稱T細胞)功能受損。一般情況下，癌細胞侵入人體后，T細胞能夠發揮免疫作用，將癌細胞殺死。如果人體T細胞功能減退或受損，免疫作用將減弱消退，癌細胞便乘虛而入，形成惡性腫瘤。

之所以出現T細胞功能受損現象，關鍵是其免疫檢查點分子出現問題。如果把T細胞比喻成一支消滅入侵癌細胞的“戰斗部隊”，那免疫檢查點分子就是T細胞的“哨兵”，主要靠它發現“敵人”——癌細胞，然后由“戰斗部隊”消滅“敵人”。一旦“哨兵”失靈不能示警，則發現不了“敵人”，“戰斗部隊”自然無法殺死“敵人”，入侵的腫瘤細胞不僅可以成功逃逸撲殺，而且快速發展，造成患者病情迅速惡化。對此，美國免疫學家Gordon Freeman教授提出，治療癌癥不僅要通過放療、化療殺死癌細胞，更應該重視增強患者的免疫功能，從恢復免疫檢查點分子“哨兵”的功能入手，恢復T細胞的戰斗力，增強人體自身免疫能力，從而戰勝癌癥。

目前，百時美施貴寶和默沙東等世界知名制藥公司研發了一系列恢復T細胞免疫檢查點分子的藥物，能夠重新喚起體內免疫淋巴細胞的殺傷作用，使體內的免疫淋巴細胞可以正常識別并殺死體內惡性腫瘤細胞，從而達到治療腫瘤的目的。抑制負向免疫調節這一新型療法的發現，使得癌癥治療跨入了免疫新紀元，具有劃時代重大意義。美國醫學教授James P. Allison和日本科學家Tasuku Honjo還為此共同獲得2018年諾貝爾生理學或醫學獎。

據了解，目前免疫治療這種全新技術，對于有些癌癥(例如晚期肝癌)的治療還處于效果不明顯甚至無效階段，世界各國醫學家正在為此努力探索。中南大學湘雅三醫院王維教授團隊首創工程化自體T細胞局部回輸技術，探索出治療肝癌的全新方法，為完善免疫治療做出重要貢獻。